Presentación

PRESENTACIÓN

Introducción

Él retinoblastoma es el tumor maligno primario más frecuente en la infancia, y supone un 10-15% de los tumores diagnosticados en el primer año de vida, siendo el tercer cáncer infantil más frecuente. Ocurre en aproximadamente 1 de cada 15000-18000 nacimientos, con lo que en España se suelen diagnosticar 20-30 casos nuevos al año.

La forma habitual de diagnosticarlo es por el reflejo blanquecino de la pupila del niño (leucocoria), habitualmente en los 2 primeros años de vida. Aunque se trata de una enfermedad potencialmente mortal, hoy en día, con los tratamientos actuales, la supervivencia supera el 95% de los casos. Para ello, es fundamental la rápida remisión de los niños con sospecha de padecer esta enfermedad a unidades multidisciplinares especializadas en su manejo.

El retinoblastoma se puede presentar de dos maneras diferentes:

  • Hereditaria: la aparición del tumor se asocia con mutaciones en la línea germinal, es decir, en células reproductivas (óvulos y espermatozoides), en el gen Rb1. Este término aplica a los casos de tumores bilaterales, multifocales (varios tumores en un mismo ojo), casos con antecedentes familiares, y aquellos en los que se haya encontrado una mutación en la línea germinal (hasta un 15% de los tumores unilaterales tienen mutaciones en estas líneas germinales).

La mayoría de los retinoblastomas hereditarios ocurren por mutaciones nuevas en las células reproductivas, y solo aproximadamente un 25% de los casos ocurren en familias con antecedentes.

  • No hereditaria: la aparición del tumor se debe a mutaciones somáticas en el gen Rb1, que son aquellas que ocurren directamente en las células que van a constituir la retina, y no en las células reproductivas. El retinoblastoma no hereditario se manifiesta como un tumor focal en un solo ojo, y suele diagnosticarse más tardíamente que las formas hereditarias.

Las formas hereditarias suponen un 40% de todos los casos, siendo la mayoría tumores bilaterales (un 30% del total de casos de retinoblastoma).

Las alteraciones genéticas que conducen al desarrollo de las formas hereditarias se asocian también con un riesgo aumentado de aparición de segundos tumores, especialmente sarcomas y melanoma.

Origen genético

El gen implicado en el desarrollo del retinoblastoma, el Rb1, codifica una proteína que actúa como supresora tumoral. Este gen se encuentra en el cromosoma 13. Cuando las 2 copias (alelos) de este gen dejan de “funcionar" por mutaciones en ambas, su mecanismo de supresión de tumores se pierde, lo que da lugar a la aparición de los mismos. 

En las formas hereditarias, una mutación del gen Rb1 o una pérdida del mismo (por “desaparición" de la región del cromosoma 13 donde se encuentra o de todo el cromosoma) ocurre (o ya existe en el caso de las formas familiares) en las células reproductivas, por lo que estará presente en todas las células del recién nacido. Posteriormente para que aparezca el tumor debe dejar de funcionar la otra “copia" del gen Rb1, cosa que ocurre durante el desarrollo embrionario habitualmente. 

En los casos mencionados en que ocurre la desaparición de la región del cromosoma 13 donde se encuentra el gen Rb1, es habitual que exista un cuadro sindrómico con discapacidad intelectual y alteraciones faciales (síndrome de deleción 13q14).

En las formas no hereditarias, la doble inactivación de las copias del gen Rb1 ocurre de forma espontánea en una célula de la retina, dando lugar a la aparición del tumor único. Sin embargo, hasta casi un 3% de los tumores único unilaterales no presentan mutaciones en dicho gen, existiendo en dichos casos otras causas para la aparición del retinoblastoma, como puede ser un “exceso en el funcionamiento" de la proteína MYCN, que fomenta la “duplicación celular". Este mecanismo sugiere que la amplificación del funcionamiento de esta proteína podría iniciar la formación de tumores en el pequeño grupo de pacientes sin mutaciones en el gen Rb1.

Historia natural de la enfermedad

El retinoblastoma es una enfermedad mortal si no se trata. La diseminación metastásica suele ocurrir en el primer año de enfermedad en los casos no tratados. Sin embargo, hoy en día en los países desarrollados la supervivencia es mayor del 95%, aunque el porcentaje de preservación del ojo enfermo es bastante inferior y depende de la fase de la enfermedad cuando se hace el diagnóstico.

Se han descrito casos excepcionales en la literatura médica de regresión (“curación") espontánea del tumor, y existe una forma muy rara de manifestación benigna de la mutación del gen Rb1, llamada retinoma. 

Las formas más habituales de metástasis son por infiltración directa del nervio óptico hacia el cerebro, o por invasión de las capas más externas del ojo (coroides y esclera) hacia la órbita. Existen otras formas menos habituales, como son el líquido cefalorraquídeo hacia el sistema nervioso central, o la diseminación por sangre o sistema linfático hacia cualquier órgano del cuerpo. Mientras que las metástasis dentro de la órbita ocular pueden tener un pronóstico bueno, las metástasis fuera de la misma tienen una alta mortalidad.

No obstante, en las formas hereditarias la causa principal de muerte son los segundos tumores, y no el retinoblastoma.

Presentación clínica

La manifestación más frecuente que conduce al diagnóstico es la leucocoria, el reflejo blanquecino en la pupila del niño. Menos frecuentes son el estrabismo (desviación del globo ocular, con pérdida de la alineación de la mirada) o el ojo rojo e inflamado. 

Por ello, y porque también puede ser la manifestación de otras enfermedades que pueden poner en peligro la visión, cualquier niño con leucocoria debe ser enviado de forma urgente a un oftalmólogo con experiencia pediátrica. Lo mismo debe hacerse ante todo niño con estrabismo.

Otras manifestaciones más raras son la heterocromía del iris (cambio de color con respecto al otro ojo), la hemorragia vítrea (que provoca un reflejo oscuro en la pupila en lugar del blanquecino típico), el hipema espontáneo (hemorragia conjuntival), la celulitis orbitaria (inflamación de los tejidos de la órbita por extensión tumoral, que causa proptosis u “ojo saltón"). 

Incluso en los países desarrollados, un elevado número de casos son diagnosticados en una fase avanzada de la enfermedad intraocular (más de la mitad de los casos en Estados Unidos). Por ello es muy importante conocer los primeros síntomas de la enfermedad, para lograr un diagnóstico lo más precoz posible, ya que el pronóstico visual/ocular depende de la fase en que el tumor se encuentre. 

A medida que el tumor se desarrolla, puede presentar alguno de los siguientes patrones de crecimiento:

Exofítico: el tumor crece hacia fuera del ojo, es decir, hacia fuera de la retina, pudiendo ocasionar desprendimiento exudativo de la retina y siembras subretinianas.

Endofítico: el tumor crece hacia dentro del ojo, hacia el vítreo, siendo posible la siembra de células malignas dentro del vítreo. Incluso pueden llegar a la cámara anterior del ojo, acumulándose bajo la córnea (pseudo-hipopion).

Infiltración difusa: es la forma menos frecuente (aproximadamente un 2% de los casos, sobre todo en los tumores unilaterales). El tumor apenas crece en sentido vertical, sino que se extiende por la retina, simulando una inflamación de la misma.

En ocasiones, pueden existir formas combinadas de crecimiento tumoral. En cualquier caso, parece que el patrón de crecimiento no influye en el resultado clínico.

Una forma especial de retinoblastoma es el llamado retinoblastoma trilateral, que consiste en la asociación de tumores unilaterales o bilaterales con un tumor intracraneal que es similar en sus características al ocular. Esta asociación es muy infrecuente, dándose únicamente en un 5% de las formas hereditarias y en menos del 0.5% de las formas no hereditarias. Aproximadamente tres de cada cuatro casos de esta rara combinación se desarrollan en la glándula pineal (pinealoblastoma). En más del 50% de estos casos, el tumor intracraneal se descubre en el momento del diagnóstico ocular. En el resto de casos en que no se descubren ambos tumores a la vez, el tumor craneal se suele manifestar antes de los 5 años, siendo la edad media al diagnóstico de 31 meses, y el tiempo medio entre el diagnóstico ocular y el craneal de 21 meses.

Historia familiar

Como ya se ha comentado, aquellos pacientes con una historia familiar previa de retinoblastoma se supone que presentan una forma hereditaria del mismo, por la existencia de una mutación del gen Rb1 en las células reproductivas, y tienen un 50% de posibilidades de transmitirla a su descendencia.

Sin embargo, no todas las personas que heredan la mutación van a desarrollar la enfermedad. Existe un pequeño porcentaje (10%) de personas que aún teniendo la mutación del gen Rb1 en la línea germinal no padecerán retinoblastoma, debido a falta de penetrancia (expresión de la manifestación genética) de su tipo de mutación (inactivación incompleta del gen Rb1) o a la presencia de otros factores (inactivación del gen SYK, que es un proto-oncogen necesario para el crecimiento de las células del retinoblastoma).

Es importante revisar la historia familiar en todos los niños con retinoblastoma. Sin embargo, por lo ya mencionado, obviamente es insuficiente para afirmar si se trata de una forma hereditaria o no. De hecho, en un 90% de los casos no se hallan antecedentes familiares:

  • El 60% de los casos ocurren por mutaciones somáticas, y por tanto son formas no hereditarias.
  • La mayoría de los casos hereditarios ocurren por mutaciones nuevas en las células reproductivas, y por lo tanto no habrá antecedentes en la familia. No obstante, la descendencia y los hermanos de los casos hereditarios se encuentran en riesgo de desarrollar la enfermedad, por lo que es necesario el examen genético y la vigilancia en dichos sujetos.
  • Uno de los padres puede ser un portador “silencioso" de la mutación del gen Rb1 (es decir, no haber desarrollado la enfermedad a pesar de tener la mutación) o tener mosaicismo para dicha mutación (esto significa que no todas las líneas celulares de su organismo presentan la mutación, siendo posible que si no está presente en las células de la retina no haya aparecido el retinoblastoma, pero sí poder transmitirla a su descendencia si la mutación está presente en las células reproductivas).