Tratamiento y Seguimiento

TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO

Tratamiento

Existen 3 objetivos básicos en el tratamiento del retinoblastoma:

  • Erradicar la enfermedad para salvar la vida.
  • Preservar la visión lo máximo posible
  • Prevenir las secuelas tardías, especialmente los segundos tumores 

Existe una amplia variedad de tratamientos de primera línea: quimioterapia sistemica y local, crioterapia, fotoablacion con láser, braquiterapia (placas radiactivas) y enucleacion.

La radioterapia externa ya no se considera una primera opción de tratamiento y se usa en situaciones excepcionales de enfermedad avanzada.

La elección de un tratamiento u otro depende de la localización del tumor, su extensión, la presencia de siembras vítreas o subretinianas, la edad del paciente y el pronóstico visual.

En los tumores de bajo riesgo (grupos A y B de la clasificación COG, unilateral o bilateral pequeño fuera de la fovea, sin siembras) se puede optar de entrada por tratamientos focales como la crioterapia o la fotocoagulación, o menos habitualmente por braquiterapia. Cuando el tumor involucra la mácula, estos tratamientos pueden afectar a la visión, por lo que se suele usar previamente quimioterapia sistemica o local para intentar reducir el tamaño del tumor y poder aplicar los tratamientos locales mencionados.

 En los tumores de riesgo moderado-alto:

 Unilateral grupos C y D: quimioterapia local o sistemica según la experiencia de cada centro. En niños <3 meses se puede comenzar con quimioterapia sistemica como terapia puente hasta que se pueda canular la arteria oftálmica y se pueda dar tratamiento local.

 En los avanzados del grupo D, sobre todo en niños pequeños, puede ser necesaria la enucleacion. 

Unilateral grupo E: enucleacion, con quimioterapia o radioterapia adyuvante si queda tumor microscópico en el nervio óptico o en la esclera, o existen otros factores de riesgo de diseminación.

Enfermedad bilateral con tumor avanzado (C, D y E) en uno de los ojos:

  • se puede intentar tratamiento focal en el ojo menos afectado si el tumor es pequeño y no afecta a la fovea, y enucleacion del ojo más enfermo y quimioterapia si hay riendo de diseminación extraocular.
  • quimioterapia sistemica
  • quimioterapia local bilateral+/-quimioterapia intravitrea

Enfermedad trilateral: el tratamiento clásico ha consistido en resección del tumor intracraneal seguido de quimioterapia y radiación craneal o craneoespinal, a pesar de lo cual el pronóstico solía ser ominoso. El empleo de quimioterapia intensiva y trasplante autologo de médula ósea se ha asociado con supervivencias más prolongadas en series de casos.

Enfermedad metastásica: el uso de quimioterapia intensiva, radioterapia y trasplante autologo de médula ósea ha conseguido en series de casos supervivencias del 60-70% a los 5 años.

Fracasos del tratamiento-recurrencias: según el tamaño, la localización y los tratamientos previos, se pueden intentar fotocoagulación, crioterapia, quimioterapia local o intravitrea, o quimiorreduccion sistemica. Aun así, para los tumores de mayor riesgo (D y E), habitualmente es necesaria la enucleacion. No obstante, para los tumores de grupo D muchos centros usan la combinación de quimioterapia local e intravitrea con lo que se han reportado tasas de preservación del ojo >70%.

Quimioterapia

El retinoblastoma es un tumor sensible a la quimioterapia. El alto riesgo de segundos tumores inducidos por radiación ha hecho que se desarrolle ampliamente el tratamiento quimioterapico, en combinación con tratamientos locales.

Los agentes más usados en la OAC son el melfalan, el carboplatino y el topotecan. Para la quimioterapia sistemica el carboplatino, la vincristina, el etoposido y el topotecan. 

Quimioterapia local

-Intraarterial (OAC): reduce los efectos secundarios de la sistemica y permite una mayor dosis dirigida contra el tumor. Bajo anestesia general, consiste en avanzar un catéter a través de la arteria femoral hasta la arteria oftálmica. Se administra el fármaco durante aproximadamente 30 minutos en forma de pulsos. Se suele usar un vasoconstrictor nasal para reducir la llegada del agente a la mucosa nasal, y disminuir los efectos secundarios locales. La técnica requiere un alto grado de especialización. Aunque potencialmente ofrece una mayor efectividad que la sistemica, al conseguir dosis mayores sobre las células cancerígenas, no existen estudios comparativos. Además, hay que tener en cuenta que la quimioterapia sistemica se suele usar en combinación con tratamientos locales. Según las series publicadas, la OAC consigue salvar el ojo en un 86% de los tumores A-C, y en un 57% en los D-E. Cuando es el tratamiento inicial, alcanza un éxito del 74%, frente al 67% cuando se usa como segunda línea de tratamiento tras el fracaso de otras modalidades. Apareció metástasis en un 2.1% de los pacientes, y un 2.4% sufrieron segundos tumores (todos ellos habían sido tratados además con radioterapia externa).

Las complicaciones ocurren en <5% de los casos, según las últimas series. Pueden ser locales, siendo la más frecuente el edema o la inflamación periocular (33%), el desprendimiento de retina (19%), la hemorragia vítrea (18%), ptosis (caída de párpado, 14%), pérdida de pestañas (10%), pérdida de movilidad (6%), atrofia del globo ocular (6%). Las complicaciones sistemicas son excepcionales, habiéndose descrito un único caso de ictus. No obstante, todas estas tasas de complicaciones son las descritas desde el inicio de su uso, y en los últimos años han ido reduciéndose. Actualmente existen estudios en marcha para valorar sobre todo su seguridad con el fin de que se convierta en el tratamiento de elección en tumores grupo D.

-Intravitrea: habitualmente se usa de forma conjunta con la OAC o la quimioterapia sistemica para el tratamiento de siembras vítreas recurrentes o refractarias a la primera línea de tratamiento, y en este escenario suele tener una tasa de éxito del 100%. Históricamente su uso se limitó por el miedo a la diseminación extraocular al tener que atravesar la coroides; sin embargo, el desarrollo de técnicas de seguridad (uso de pequeñas cantidades de volumen, reducir la presión intraocular antes de la inyección, con frío, sellar el sitio de la inyección, irrigación de la superficie ocular) han hecho desaparecer dicho riesgo (en una revisión de más de 1300 inyecciones, solo se describió un caso de diseminación extraocular). Aún queda por definir la dosis óptima y la potencial toxicidad retiniana, pero está claro su éxito en el tratamiento de las siembras vítreas y además evita en estos casos el uso de radioterapia externa.

Quimioterapia sistémica

Se suele usar en los siguientes casos: 

  • Tumores pequeños que afectan a la fovea, para reducir el tamaño del mismo y aplicar a continuación terapias locales.
  • En pacientes con tumores grandes para reducir el tamaño y permitir terapias locales con la finalidad de salvar el globo ocular.
  • En pacientes menores de 3 meses como terapia puente hasta que se pueda realizar quimioterapia intraarterial.
  • Como tratamiento adyuvante en pacientes con riesgo elevado de diseminación (infiltración de la esclera o nervio óptico en la pieza quirúrgica tras enucleacion).
  • Para el tratamiento de metástasis o enfermedad trilateral.

La quimioterapia ha conseguido aumentar las posibilidades de preservar el globo ocular, ya que reduce el tamaño del tumor y permite el abordaje posterior del mismo con terapias locales.

El régimen más utilizado suele ser con Carboplatino, Vincristina y Etopósido, administrado cada 28 días, de 3 a 6 ciclos, según la fase de la enfermedad. También se han usado de manera eficaz regímenes que incluyen Topotecan. Menos usados son la Ciclofosfamida, Doxorrubicina e Ifosfamida.

Con la QT sistemica se ha descrito en la literatura médica éxito en el tratamiento (definido como preservación del globo ocular y/o evitar radioterapia externa) en un 100% de los tumores del grupo A, un 93% en el grupo B, 90% en el grupo C y 47% para el grupo D. Habitualmente no es efectiva en el grupo E, en los que se recomienda la enucleacion, sobre todo en tumores unilaterales. Para tumores bilaterales avanzados, la QT sistémica se puede intentar para salvar al menos uno de los 2 ojos, de forma conjunta a otras terapias.

La QT también puede proteger frente a la aparición de la enfermedad trilateral, aunque no está claro si es por su efecto o por conseguir evitar la radioterapia externa en pacientes con Rb hereditario.

Algunos estudios han sugerido que el Etopósido puede predisponer al desarrollo de leucemia mieloide aguda en el Rb hereditario, aunque es muy rara su aparición como segundo tumor (en un estudio de casos de Rb en Europa y USA hasta 2007, época en la que además aún era frecuente la radioterapia externa, solo se encontraron 15 casos de leucemia).

Terapias locales

  1. Crioterapia y fotocoagulación con láser: se pueden usar en tumores pequeños (<6 mm de diámetro y <3 mm de grosor), y se pueden usar de mano conjunta con la QT. Cuando tienen éxito, la reducción del tumor suele ocurrir en 6 semanas, aunque puede llevar más tiempo.
    Las complicaciones de estos métodos pueden ser el desprendimiento de retina (transitorio o no), la oclusión vascular retiniana, hemorragia vítrea, o la fibrosis prerretiniana.
  2. Placas radiactivas: consiste en colocar una placa de material radiactivo (Iodo-125 o Rutenio-106) sobre la esclera, en la base del tumor. La dosis radiactiva recibida suele ser de 40-45 grays hasta la punta del tumor. Suele conseguir el control del tumor en un 80% de los casos, siendo más eficaz en tumores pequeños sin siembra vítrea o subretiniana.

    Las limitaciones de esta terapia son:

    • La falta habitual de eficacia en tumores grandes (>15 mm de diámetro o >8 mm de grosor), en tumores multifocales, tumores en la mitad posterior del globo o con siembra.
    • Un tercio de los pacientes pueden desarrollar complicaciones como cataratas a medio-largo plazo, retinopatía o neuropatía del nervio óptico por radiación. Por ello hay que ser cuidadoso en la elección de la dosis sobre todo cuando pueda haber afectación de la fovea o nervio óptico, en aquellos casos en los que se pretenda preservar la visión del ojo.
    • La necesidad quirúrgica, que puede ser técnicamente difícil, y la reintervención para la retirada de las placas una vez se ha conseguido el tiempo necesario para la dosis de radiación prevista sobre el tumor. Entre una y otra intervención, el niño tiene que quedarse ingresado (habitualmente de 1 a 2 días).
    • El potencial de aumentar el riesgo de segundos tumores en los casos de Rb hereditario, aunque hoy en día se considera muy bajo por el desarrollo de placas individualizadas a cada caso y con protección.

    Por todos estos motivos, este tratamiento se suele usar como segunda línea en aquellos casos en que otras terapias locales hayan fracasado o no sean viables.

Enucleación

Está indicada como primer tratamiento en tumores del grupo E (tumores grandes con poca posibilidad o ninguna de salvar el globo ocular), en situaciones de ojo doloroso y sin visión, y en tumores con extensión al nervio óptico. También en aquellos casos en que haya fracasado la estrategia de salvar el globo ocular con el resto de terapias y tengan un pobre pronóstico visual.

Algunos tumores unilaterales del grupo D también pueden requerir enucleación.

Por último, también se suele hacer si existe glaucoma secundario, visión pobre con tumor activo o invasión de la cámara anterior del ojo. 

Durante la enucleación existe un riesgo potencial de perforar inadvertidamente la esclera, lo que podría causar siembra tumoral de la órbita ocular.

Tras la enucleación es necesaria la QT sistemica cuando hay riesgo de metástasis: 

  • infiltración tumoral fuera de la esclera o del nervio óptico.
  • infiltración tumoral de la esclera, extensión más allá de la lamina cribosa o invasión masiva de la coroides.

Una vez enucleado el ojo, se coloca un implante orbitario en el mismo acto quirúrgico, que se mantiene hasta que la conjuntiva subyacente ha cicatrizado. Posteriormente se puede ya implantar una prótesis ocular (por un oculista protésico). Se pueden dar durante este tiempo complicaciones como la migración/descolocación del implante, algo que es más frecuente durante la QT sistémica posterior.

Los niños con enucleación tienen que ser estrechamente vigilados durante los siguientes 2 años para detectar posibles recurrencias tumorales dentro de la órbita. En la literatura médica se ha descrito una incidencia del 4.2% de recurrencias orbitarias en niños enucleados, la mayoría de los cuales desarrollaron metástasis (datos de 1914 a 2006, aunque evidentemente el riesgo actual sea mucho menor: solo 11 casos, del total de 1674, fueron descritos desde 1984; además, la mortalidad en estos casos desde 1984 fue muy baja, de solo el 9%).

Radioterapia externa (RT)

Al principio fue la primera terapia encaminada a salvar el ojo. Sin embargo, hoy en día se usa raramente, salvo en tumores muy avanzados, y tras fracaso del resto de tratamientos, por su riesgo de aumentar significativamente los segundos tumores (especialmente cuando se realiza en niños menores de 1 año), aunque sea muy eficaz en el control del tumor y en preservar el globo ocular y la visión.

Como ya se ha comentado, su principal riesgo es que favorece la aparición de segundos tumores. En USA, la mayor parte de pacientes con Rb que fallecieron lo hicieron a consecuencia de segundos tumores, y no por el Rb. Este riesgo es mayor en los Rb hereditarios, y se incrementa muy notablemente en pacientes que recibieron RT. En un estudio de la aparición de segundos tumores durante 30 años, hasta 1988, desde el diagnóstico de Rb, un 35% de los pacientes radiados lo desarrollaron, frente a solo un 5.8% de los no radiados. Estos segundos tumores aparecieron más frecuentemente en la zona radiada, y el riesgo parece relacionado con la dosis recibida (a mayor dosis, mayor riesgo). 

Otras complicaciones incluyen efectos locales por la radiación, como daño de la retina o del nervio óptico, de las glándulas lacrimales, y de la córnea, pérdida de pestañas, malformaciones faciales (sobre todo cuando se administra antes del año de vida).